É menino ou menina?”. Esta pergunta nem sempre pode ter uma resposta pronta. De fato, cerca de 1 em 3000 crianças nascem com intersexo, isto é, situação em que não existe uma concordância total entre os vários critérios que definem o sexo.
A identificação inequívoca de um indivíduo com o sexo masculino ou feminino resulta da plena concordância de todos os critérios utilizados na definição do sexo: cromossômico (XX ou XY), gonádico (ovários ou testículos), genital (genitais internos e externos), somático (características sexuais secundárias), psíquico (o conceito que o indivíduo tem de si mesmo e que lhe permite identificar-se com um ou outro sexo), social (o sexo que a sociedade atribui ao indivíduo e que pode, ou não, adaptar-se ao conceito que este tem de si mesmo) e civil (o sexo que foi atribuído ao indivíduo ao ser inscrito no Registo Civil).
Na espécie humana, a determinação do sexo parece ser equivalente à determinação testicular, sendo o cromossoma Y responsabilizado desde 1959 pelo controle genético dessa determinação. A primeira fase da determinação do sexo ocorre na altura em que se define se o ovócito é fecundado por um espermatozoide portador do cromossoma X ou do cromossoma Y. Cerca da 6ª semana de desenvolvimento, os embriões XX e XY partilham de pares idênticos de gonadas indiferenciadas - cristas gonádicas - e dois grupos de canais primitivos: os canais de Wolff e de Müller. Externamente, os embriões XX e XY desenvolvem o tubérculo genital, o sulco urogenital e as tumefacções lábioescrotais. Nesta fase inicial do desenvolvimento do feto, os genitais internos e externos de qualquer embrião têm capacidade estrutural para se diferenciarem no sentido masculino ou feminino. Todavia, hormônio masculino (Testosterona), o desenvolvimento do embrião será no sentido feminino. Esta constatação serve de base a opiniões opostas, e no mínimo desnecessárias, sobre a "importância" relativa dos dois sexos, considerando uns que esta é a prova de que os indivíduos do sexo feminino são mais primitivos enquanto outros afirmam que a mulher simboliza o sexo básico e o homem não é mais do que um elemento paralelo anômalo.
Nos casos em que a informação genética orienta os embriões no sentido masculino, uma fase fundamental ocorre pela 6ª semana do desenvolvimento embrionário, altura em que o TDF (testis-determining factor), cuja informação gênica se localiza no braço curto do cromossoma Y, proporciona que as porções internas das cristas gonádicas se diferenciem em testículos.
Por volta da 7ª semana, os testículos embrionários segregam duas hormonas: a testosterona e a hormona anti-Mülleriana. A testosterona, produzida pelas células de Leydig, estabiliza os canais de Wolff e permite que a partir destes se desenvolvam a próstata, as vesículas seminais, os epidídimos e os canais deferentes; a ação da 5à - redutase permite a metabolização da testosterona em diidrotestosterona, que vai organizar a virilização dos órgãos genitais externos (esta evolução pode ser mimetizada pela administração de testosterona a embriões 46, XX ou a embriões masculinos castrados). A hormona anti-Mülleriana, com o respectivo gene localizado no cromossoma 19, é produzida pela células de Sertoli e atua localmente causando a regressão dos canais de Müller.
Pela 12ª semana de gestação, a ausência do TDF, da testosterona e da hormona de inibição Mülleriana permite o início do desenvolvimento dos ovários, a partir das porções exteriores das cristais gonádicas, embora para esta formação não seja de excluir a existência decisiva de genes não caracterizados. A ausência da testosterona dá origem à regressão dos canais de Wolff enquanto que a ausência da respectiva hormona inibidora possibilita o desenvolvimento dos derivados de Müller, com a formação das trompas, útero e da porção superior da vagina; observa-se também o desenvolvimento dos genitais externos.
A diferenciação sexual está completa cerca das 12-14 semanas de gestação, embora a migração dos testículos para as bolsas escrotais decorra apenas na fase final da gravidez.
O conceito de que os testículos se desenvolvem na presença do cromossoma Y e que a ausência deste implica a formação dos ovários é contrariado pela observação de homens XX, mulheres XY e hermafroditas verdadeiros XX. A existência de homens XX demonstra que não é necessário um cromossoma Y completo para o desenvolvimento testicular enquanto que as mulheres XY evidenciam que a maior parte do cromossoma Y é inútil para a formação dos testículos. Estas observações conduziram à investigação de um gene localizado no cromossoma Y, responsável pelo desenvolvimento masculino - o já referido TDF.
Durante cerca de 10 anos, o antigênio H-Y foi encarado como o elemento principal na determinação do sexo masculino e considerado por muitos autores como idêntico ao fator de determinação testicular. Porém, Mclaren et al. verificaram a ausência do antigênio H-Y em estirpes de ratos Sxr (sex-reversed) portadores de testículos, pelo que foi abandonada a hipótese do atg H-Y e TDF serem a mesma substância. Atualmente, sabe-se que os genes que induzem a produção do TDF e do atg H-Y estão completamente separados, localizando-se este último no braço longo do cromossoma Y. A função do atg H-Y não é clara, podendo influenciar a espermatogênese numa fase avançada do desenvolvimento.
A concretização de um conceito originário dos anos 30, em que alguns citologistas propuseram a existência de homologia estrutural entre uma pequena porção dos braços curtos dos cromossomas X e Y, com consequente emparelhamento e troca intercromossômica de genes (designada por recombinação gênica ou crossing over), constitui uma das etapas mais importantes no sentido do entendimento pleno da determinação genética do sexo. Os genes que podem ser trocados entre os cromossomas X e Y, como resultado do crossing over no bivalente X-Y, deixando a impressão errada de estarem ligados a um autossoma e não aos cromossomas sexuais, foram designados "genes pseudo-autossômicos". A região de emparelhamento X-Y corresponde ao 1/4 distal do braço curto do Y - para Burgoyne, o tamanho do emparelhamento X-Y varia no decurso da meiose e pode estender-se para além da região pseudo-autossômica, inclusivamente para o braço longo do cromossoma Y. Durante a profase I da espermatogênese, forma-se um chiasma na região pseudo-autossômica, do que resulta uma troca regular de genes entre as extremidades dos cromossomas X e Y. A sinapse estende-se também à região vizinha, não pseudo-autossômica, embora nesta não se verifique o crossing over regular; todavia, pode ocorrer muito raramente uma troca gênica "ilegítima" (sinapse não-homóloga X-Y), com transferência do TDF do cromossoma Y para o X e a consequente formação de uma mulher XY (devido ao cromossoma Y ter sofrido uma deleção do TDF) ou de um homem XX (pois houve a inserção do TDF num dos cromossomas X). Estas situações clínicas podem também resultar de uma translocação entre o cromossoma Y e um autossoma ou de um mosaicismo, ainda que não detectado (com uma linha celular portadora do TDF), mecanismos que também podem explicar os casos raros de homens 45, X.
Freije et al. (1992) identificaram uma segunda região pseudo-autossômica nas extremidades dos braços longos dos cromossomas X e Y (telômeros Xq e Yq), descrevendo uma homologia das sequências de bases entre Xqter e Yqter que se estende por mais de 400 quilobases, com a consequente recombinação gênica Xq-Yq, o que define uma segunda região pseudo-autossômica entre os cromossomas sexuais.
O mapa gênico do cromossoma Y, construído na base da presença de fragmentos do Y em diversos homens XX, foi definindo uma progressiva diminuição do intervalo de localização do TDF, até que Sinclair et al. (l990) o localizaram no braço curto, correspondendo a uma sequência de 35 quilobases, imediatamente adjacente à região pseudo-autossômica. O estudo desta porção de 35 kb revelou uma sonda de DNA - py 53.3 - que detecta sequências específicas do Y, cuja conservação em todos os mamíferos eutérios estudados sugere um papel funcional. O gene localizado no cromossoma Y e definido pela sonda py 53.3 foi designado por SRY (sex-determining region of the Y chromosome); a sequência de aminoácidos que codifica é altamente conservadora e apresenta homologias com as proteínas HMG (high mobility group), nucleares, não-histônicas: a HMGL e a HMG2 estão associadas com zonas de cromatina onde há catividade gênica, pelo que, tal como o SRY, podem ser um elemento de regulação da transcrição.
Deste modo, a possibilidade de localização do fator de determinação testicular passou de 30-40 milhões de bases (l959) para 35 quilobases (l990). No entanto, apesar de considerarem que o SRY é atualmente o melhor candidato a TDF, Sinclair et al. não excluem a possibilidade de, na região determinadora do sexo, existirem outros genes para além do SRY, que poderão não ter sido identificados por incapacidade da técnica em detectar pequenos extrões.
A perspectiva de que o SRY não pode ser considerado o elemento final da explicação da determinação genética do sexo é reforçada pela observação de mulheres XY portadoras do SRY, e pela ausência do SRY em homens XX e em hermafroditas verdadeiros XX. A presença do gene SRY em mulheres XY obviamente não significa que o mesmo seja funcional, podendo haver microdeleções ou mutações pontuais que conduzem à inativação gênica ou à formação de uma proteína inativa; no homem normal, o SRY é provavelmente o desencadeador inicial do processo que conduz à formação dos testículos, demonstrando a sua ausência nos homens XX e no hermafroditismo verdadeiro XX que o gene não é essencial para a determinação testicular.
A defesa da complexidade e do carácter plural da informação genética para o desenvolvimento do sexo encontra suporte nos conceitos de Polani (l985): “de cerca de 48 "genes sexuais", 20 são ligados ao cromossoma X, 2 ao cromossoma Y (TDF e H-Y) e os restantes aos autossomas”, e de Eicher e Washburn (l986), que consideram o TDF necessário mas não suficiente para a determinação testicular, atendendo ao envolvimento de genes autossômicos e ligados ao cromossoma X - conceitos confirmados por estudos recentes.
A referida complexidade da determinação e diferenciação sexual é ainda significativamente demonstrada pela variabilidade etiológica dos diversos casos de intersexo, nomeadamente o síndrome de insensibilidade completa aos andrógenos (tem uma hereditariedade X - recessiva e cujo gene responsável pela formação dos receptores andrógenos se localiza no braço longo do cromossoma X, junto ao centrômero), o síndrome adrenogenital (com uma hereditariedade autossômica recessiva, localizando-se o gene da 21 hidroxilase no braço curto do cromossoma 6, muito próximo do HLA) e o hermafroditismo verdadeiro.
Todos estes elementos evidenciam claramente a frequente dificuldade de definir a base etiológica da ambiguidade sexual. Esta definição ainda poderá assumir características mais esotéricas se, aos múltiplos elementos de ordem genética, se acrescentarem causas ambientais, nomeadamente farmacológicas.
A procura de causas genéticas para as diversas situações de intersexo levou a um estudo (publicado em 2003) de 61 casos de transsexualismo - casos em que um indivíduo com uma diferenciação sexual somática aparentemente normal tem uma convicção inalterada de que é membro do sexo oposto, permitindo os tratamentos hormonais e cirúrgicos tornar os seus corpos tão congruentes quanto possível com o sexo preferido -, não tendo sido encontradas quaisquer alterações cromossômicas ou moleculares, nomeadamente dos cromossomas sexuais.
Hermafroditismo verdadeiro (presença simultânea de tecido testicular e ovárico, separados ou em ovotéstis, com ambiguidade genital):
- heterogeneidade etiológica: em 60% dos casos o cariótipo é 46, XX, em 12% 46, XY, em 13% são quimeras 46, XX/46, XY (p.ex. resultantes da fusão de 2 embriões na fase inicial do seu desenvolvimento) e os restantes são mosaicos com cromossomas Y normais ou anormais. Mckusick (l988) apresenta alguns casos com uma hereditariedade autossômica, comentando que este tipo de hereditariedade, dominante ou recessiva, é um dos numerosos elementos de informação indicando que os genes que controlam o desenvolvimento e a diferenciação sexual não estão limitados aos cromossomas sexuais.
- Os órgãos genitais externos são geralmente ambíguos mas em cerca de 2/3 dos casos é atribuído o sexo masculino.
- Localização do tecido gonádico: abdominal, inguinal, escrotal ou lábio-escrotal.
- Presença rara de espermatozoides e habitual de útero e menstruação (cerca de metade menstruam).
- Descritos alguns casos de gravidez (≥ 24), a grande maioria (≥ 22) resultantes da gestação em hermafroditas.
Possibilidade de auto-reprodução? independentemente da causa genética que levou ao intersexualismo, é de esperar que a meiose produza uma grande variedade de gâmetas geneticamente diferentes. Assim, os avanços das técnicas de reprodução artificial, muito concretamente a fertilização “in vitro” com microinjeção intracitoplasmática, poderão permitir ou facilitar a reprodução - e a auto-reprodução - de hermafroditas (há indicações na mitologia de várias culturas que mencionam a reprodução de hermafroditas, incluindo documentos históricos que referem a gravidez de virgens).
Obs: desejo tornar claro que esta referência à possibilidade de auto-reprodução significa apenas um esclarecimento de ordem biológica e não a manifestação de uma perspectiva favorável, bem pelo contrário, à sua eventual prática.
Pseudo-hermafroditismo masculino (indivíduos portadores do cromossoma Y e de testículos mas em que os genitais externos não se desenvolvem de acordo com o esperado para o sexo masculino, sendo ambíguos ou de tipo feminino):
Síndrome de insensibilidade completa aos andrógenos
- Anteriormente designado por síndrome de feminização testicular ( apresentado por John Morris, em 1953, que descreveu uma doméstica, de 44 anos, de aspecto tipicamente feminino, casada há 20 anos, referindo libido, coito e orgasmo normais, mas que nunca tinha menstruado ou engravidado). É a forma mais frequente de pseudo-hermafroditismo masculino, com uma incidência de 1 : 65.000 indivíduos do sexo masculino, e que é causado pela ausência ou anomalia dos receptores androgênicos nos órgãos alvo (motivo: mutação do gene, localizado no braço longo do cromossoma X, que codifica a formação destes receptores), de modo que, apesar de haver uma produção normal de testosterona, os efeitos masculinizantes desta não se podem exercer.
- Cariótipo: 46,XY.
- Hereditariedade X-recessiva.
- Testículos bilaterais, feminização pubertária e desenvolvimento mamário, genitais externos de tipo feminino, vagina “cega”, pelo púbico e axilar habitualmente escassos, amenorreia primária, ausência dos derivados de Müller. Níveis normais de testosterona plasmática.
- Testículos de tamanho normal (habitualmente), localizados no abdômen, nos lábios vulvares ou nos canais inguinais (muitas vezes, inicialmente diagnosticados como hérnias inguinais).
- Risco aumentado de neoplasia testicular (provavelmente não superior a 5%) - importância da orquiectomia (também numa perspectiva psicológica).
Síndrome de insensibilidade incompleta aos andrógenos (há uma resposta parcial aos andrógenos do que resulta um fenótipo mais variável). Diferenças principais em relação à insensibilidade completa:
- Genitais externos parcialmente masculinos (clitóris aumentado e fusão lábio-escrotal parcial).
- Puberdade: maior crescimento do pêlo mas o phallus permanece pequeno.
Deficiência da 5-á-redutase (enzima que cataliza a conversão da testosterona em diidrotestosterona nos tecidos destinados a formar os órgãos genitais externos masculinos).
- Hereditariedade autossômica recessiva.
- Os indivíduos 46,XY afetados têm órgãos genitais internos normais mas, ao nascimento, os genitais externos são ambíguos pelo que muitos crescem como do sexo feminino. Na puberdade, não se verifica o crescimento do pelo do corpo e da face. Todavia, há pigmentação do escroto, o pênis cresce, a voz torna-se grave e é atingida a altura normal para o sexo masculino.
4- Mosaicismo cromossômico 45,X / 46,XY
- Desenvolvimento masculino normal na maioria dos casos mas, em algumas situações, há genitais externos ambíguos ou de tipo feminino.
Pseudo-hermafroditismo feminino (as gonadas presentes são os ovários, o cariótipo é 46,XX mas os genitais externos são ambíguos ou de tipo masculino):
Hiperplasia adrenal congênita
- Incidência: 1:5000 nascimentos.
- Em mais de 90% dos casos, a causa é a deficiência da 21-hidroxilase. Esta doença tem quatro formas conhecidas, todas com uma hereditariedade autossômica recessiva, que resultam de várias combinações dos diversos alelos de um locus duplo - localizado no braço curto do cromossoma 6, muito próximo do complexo de histocompatibilidade. As duas formas clássicas (perda salina e virilização simples) são raras; a anomalia enzimática conduz a uma deficiência de cortisol (aumenta a secreção de ACTH) e de aldosterona e a um aumento da síntese de andrógenos - que resulta em virilização precoce (a falta de cortisol e de aldosterona impõe uma terapêutica hormonal e electrolítica de substituição). As meninas com esta deficiência são geneticamente femininas mas o excesso de andrógenos causa masculinização genital (clitóris muito grande), que começa na vida fetal.
Nas duas formas não-clássicas, os sintomas não estão presentes ao nascimento. Estas situações são muito variáveis quanto ao fenótipo e à idade de início das manifestações (p. ex. crianças que apresentam um desenvolvimento prematuro do pelo púbico e casos em que a sintomatologia se manifesta apenas na puberdade). Manifestações clínicas: idade óssea avançada (provoca estatura baixa), acne acentuado, excesso de pelo, menstruações raras e quistos dos ovários. Estas formas não-clássicas são muito frequentes - encontram-se em cerca de 1% de todos os caucasianos e em 3% dos judeus de origem europeia. De facto, a deficiência não-clássica da 21-hidroxilase pode ser a doença autossômica recessiva mais frequente nos seres humanos.
Possibilidade de detecção de heterozigotos bem como de fetos afetados.
Importância da terapêutica hormonal que, nos casos mais graves, pode iniciar-se mesmo durante a gravidez (a administração de cortisona é efetiva nos doentes de sexo masculino ou feminino) - o diagnóstico e a terapêutica precoce podem permitir uma vida normal, inclusivamente no aspecto reprodutivo.
2- Excesso de andrógenos maternos: endógenos (tumor secretor de andrógenos), exógenos (ingestão de andrógenos durante a gravidez).
Terapêutica
No âmbito do tratamento de uma situação de intersexo, para além da terapêutica hormonal e cirúrgica (p. ex. exérese de uma gonada oposta ao sexo escolhido e cirurgia plástica), é muito importante a atribuição precoce do sexo (se possível, no período neo-natal, uma vez completadas as etapas diagnósticas necessárias, o que impõe a intervenção de uma equipa multidisciplinar - pediatras, geneticistas, endocrinologistas, cirurgiões, psiquiatras, ...), de modo a evitar, tanto quanto possível, uma mudança de sexo numa fase mais tardia da vida, pelas dificuldades que causa e pelos problemas psíquicos que podem originar-se. Neste caso, é importante o tratamento psicológico, envolvendo também os pais.
A orientação terapêutica das situações de intersexo tem tido múltiplos pontos de debate, sendo exemplos a plastia do clitóris (que, permitindo a correção anatômica, aumentará a probabilidade de disfunção, nomeadamente de não atingir o orgasmo), a vaginoplastia (deve ser realizada precocemente ou só após a adolescência ?) e a actuação perante um micropênis (ocorre em 1: 50 000 nascimentos); nestes casos, atendendo a que a reconstrução peniana é tecnicamente mais difícil do que criar uma vagina, a atitude relativamente aos casos graves tem sido a “conversão cirúrgica” da criança numa menina, normalmente na primeira semana de vida. Todavia, este tipo de actuação tem sido muito criticado porque a maioria dos indivíduos XY afectados por esta situação - ou por outras, que conduziram igualmente à feminização dos seus genitais -, na adolescência ou mais cedo, acabam por escolher viver como rapazes.
Em conclusão, a “atribuição médica” do sexo deve ser baseada na multidisciplinaridade dos especialistas envolvidos na decisão e na análise rigorosa de todos os critérios utilizados na definição do sexo, sem uma hiper valorização prévia de um critério relativamente a outro(s) e sem esquecer a relação anátomo-fisiológica dos genitais com o seu potencial de desenvolvimento e função.
Prof. Alberto Barros
0 comentários:
Postar um comentário